Abiraterona

Abiraterona
General
Fórmula estructural
Fórmula molecular	?
Identificadores
Número CAS	154229-19-3​
ChEBI	68642
ChEMBL	CHEMBL254328
ChemSpider	117349
DrugBank	DB05812
PubChem	132971
UNII	G819A456D0
KEGG	D09701
InChI InChI=InChI=1S/C24H31NO/c1-23-11-9-18(26)14-17(23)5-6-19-21-8-7-20(16-4-3-13-25-15-16)24(21,2)12-10-22(19)23/h3-5,7,13,15,18-19,21-22,26H,6,8-12,14H2,1-2H3/t18-,19-,21-,22-,23-,24+/m0/s1 Key: GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N
Propiedades físicas
Masa molar	349,241 g/mol

La abiraterona es un fármaco inhibidor de la biosíntesis de andrógenos, que se usa para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (previamente llamado hormonorrefractario y andrógeno-independiente), es decir, el cáncer de próstata que muestra recidivas el tratamiento con terapia de privación androgénica (TDA) y por lo tanto experimenta una progresión de la enfermedad a pesar de la presencia de una concentración de testosterona a niveles de castración, de acuerdo con los métodos de análisis actuales.

Después de una revisión acelerada de seis meses, abiraterona fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE. UU. en abril de 2011 para su uso en esta indicación. En los ensayos clínicos de fase III, abiraterona prolongó la supervivencia global en 4,6 meses frente a placebo y el ensayo se interrumpió debido a los buenos resultados. Este ensayo de registro se realizó en pacientes que habían progresado al tratamiento estándar de primera línea, el docetaxel asociado a prednisona.

Historia

A principios de 1990, Mike Jarman, Elaine Barrie y Gerry Potter, del Cancer Research UK Centre for Cancer Therapeutics del Instituto de Investigación del Cáncer en Londres, se propusieron desarrollar nuevos tratamientos farmacológicos para el cáncer de próstata. A partir del ketoconazol, desarrollaron abiraterona como una variante más eficaz, presentaron una patente en 1993 y publicaron el primer artículo que describe el fármaco al año siguiente. Los derechos para la comercialización del producto fueron asignados a BTG plc, una compañía sanitaria muy especializada del Reino Unido. BTG licenció el producto a Cougar Biotecnology, que inició el desarrollo del producto comercial. En 2009, Cougar fue adquirida por Johnson & Johnson, que desarrolló y comercializa actualmente el fármaco, y ha llevado a cabo ensayos (algunos de ellos en curso a día de hoy), para ampliar sus usos clínicos.

Mecanismo de acción

Abiraterona es un análogo de la pregnenolona que inhibe selectivamente, de forma potente e irreversible la α-hydroxylasa/C17 17, 20 liasa (CYP17A1), una enzima que se expresa en los tejidos tumorales testiculares, suprarrenal, y prostático. CYP17 cataliza dos reacciones esteroideas secuenciales pero reguladas de modo independiente:

• La conversión de pregnenolona y progesterona en sus derivados 17-hidroxi-α por actividad de la 17α-hidroxilasa
• La formación posterior de la dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona por actividad de la C17, 20 liasa. [ 18 ] La DHEA y androstenediona son andrógenos y precursores de la testosterona.

Como resultado de esta inhibición potente del CYP17, abiraterona elimina la producción de andrógenos en todos los órganos endocrinos, incluidos los testículos, las glándulas suprarrenales y el propio tumor.

La administración de abiraterona reduce la concentración sérica de testosterona a niveles indetectables (utilizando los análisis comerciales actuales) cuando se administra con agonistas de la LHRH o con orquiectomía.

Farmacocinética

Después de la administración oral, acetato de abiraterona (principio activo de la preparación comercial), formulado como un profármaco, se convierte en su forma activa: abiraterona. Esta conversión es probable que sea mediada por la esterasa y no por el complejo enzimático CYP.

La administración conjunta de abiraterona con alimentos provoca un aumento en la absorción del fármaco y, por lo tanto, tiene el potencial de causar exposiciones aumentadas al mismo y de gran variabilidad.

Abiraterona se debe consumir con el estómago vacío. El fármaco tiene un alto porcentaje de unión a proteínas (>99%), y se metaboliza en el hígado mediante CYP3A4 y SULT2A1 a metabolitos inactivos. Se excreta por las heces (≈88%) y la orina (≈5%) con una semivida de eliminación de 12 ± 5 horas.

Estudios clínicos

COU-AA-301

Se inició en 2008 un ensayo en fase III en sujetos previamente tratados con docetaxel. Un ensayo clínico de fase III, aleatorizado y controlado con placebo en 1.195 pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración.

En septiembre de 2010, se determinó que los resultados provisionales del ensayo clínico de fase III en pacientes previamente tratados con docetaxel tuvieron fueron tan exitosos, que habría sido poco ético mantener a la mitad de los participantes en los ensayos con placebo, y todos los pacientes comenzaron a recibir abiraterona. La supervivencia global aumentó en 4,6 meses, según el análisis final de este estudio. Fue aprobado por la FDA en abril de 2011.

COU-AA-302

Un estudio doble ciego de fase III controlado con placebo, aleatorizado, investigó el uso del acetato de abiraterona en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico sin previa quimioterapia. Se evaluaron 1.088 pacientes para recibir acetato de abiraterona (1000 mg) más prednisona (5 mg dos veces al día) o placebo más prednisona. La mediana de supervivencia libre de progresión radiológica fue de 16,5 meses con abiraterona-prednisona y 8,2 meses con prednisona sola ( hazard ratio (HR) = 0,52, 95% intervalo de confianza (IC), 0,45-0,61, P <0,0001). Tras un tiempo medio de seguimiento de 27,1 meses, la supervivencia global con abiraterona-prednisona fue de 35,3, frente a 30,1 meses de prednisona sola; HR = 0,79, IC 95%, 0,66-0,96, P = 0,0151). Adicionalmente abiraterona-prednisona, logró retrasar el uso de la quimioterapia durante 26,5 meses, frente a 16,8 meses de placebo-prednisona.

Bibliografía

• "FDA approves Zytiga for late-stage prostate cancer" (Press release). Food and Drug Administration (FDA). 2011-04-28.
• J&J Expands Options For Prostate Cancer, Investor's Business Daily, 24 September 2010
• Fizazi K, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration- resistant prostate cáncer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: 983-92.
• Scowcroft H (2011-09-21). "Where did abiraterone come from?". Cancer Research UK. Retrieved 2011-09-28.
• A new way to treat prostate cancer: The story of abiraterone". The Institute of Cancer Research. 2012-09-10. Retrieved 2012-11-12.
• "Abiraterone Acetate (CB7630)". Cougar Biotechnology. Archived from the original on 7 September 2008. Retrieved 2008-08-20.
• O'Donnell A et al. Hormonal impact of the 17alpha-hydroxulase/C(17,20)-lyase inhibitor abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer. Br J Cancer 2004; 90(12): p2317-25.
• Ficha técnica europea de ZYTIGA®. Fecha de revisión: septiembre de 2013
• Ryan CJ et al. Phase I clinical trial of the CYP17 inhibitor abiraterone acetate demonstrating clinical activity in patients with castration-resistant prostate cancer who received prior ketoconazole therapy. J Clin Oncol 2010; 28 (9): p1481-8.
• "Zytiga prescribing information" (see attached pdf). Janssen Biotech. May 2012. Retrieved 2012-05-19.
• "NCT00638690". ClinicalTrials.gov. Archived from the original on 21 August 2008. Retrieved 2008-08-22. "Abiraterone Acetate in Castration-Resistant Prostate Cancer Previously Treated With Docetaxel-Based Chemotherapy".
• "NCT00887198". ClinicalTrials.gov. Retrieved 2009-12-29. "Abiraterone Acetate in Asymptomatic or Mildly Symptomatic Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer"
• "BTG and Ortho Biotech's Prostate Cancer Trial Unblinded". Genetic Engineering & Biotechnology News. 2010-09-10. Retrieved 2011-05-26.
• J&J Expands Options For Prostate Cancer, Investor's Business Daily, 24 September 2010
• "FDA Approval for Abiraterone Acetate"
• Rathkopf DE, et al. Updated Interim Efficacy Analysis and Long-term Safety of Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Patients Without Prior Chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol (2014),

• Datos: Q321431
• Multimedia: Abiraterone / Q321431