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Naftilaminopropano

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pmid17408232

Naftilaminopropano
Identificadores
Número CAS 18085-03-5
PubChem 10219723
ChemSpider 8395215
UNII 53PF675WUK
Datos químicos
Fórmula C13H15N 

El naftilaminopropano (1-naftil-2-aminopropana, abrieviado PAL-287) es un fármaco experimental bajo investigación a partir de 2007 en el aboradaje y manejo de la adicción al alcohol y estimulantes.[1]​ Es un ligando preferencial de receptores 5-HT.[2]

Inhibición de serotonina

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El 1-naftil-2-aminopropano se une de manera preferencial sobre receptores de serotonina el cual, comparado con los efectos locomotores e hipofágicos de ciertas anfetaminas, incluyendo el PAL-353 y PAL-313 ejercen efectos similares sobre la supresión del apetito a pesar de las diferencias en la actividad locomotora. Los datos de comportamiento de las ratas sugieren que el aumento de las propiedades liberadoras de 5-HT de los análogos de la anfetamina pueden disminuir las acciones estimulantes motoras sin alterar los efectos terapéuticos potenciales, como la supresión del apetito. En monos ardilla, el PAL-353 y la anfetamina aumentan notablemente las tasas de respuesta en un procedimiento de terminación de estímulo, mientras que PAL-287 y el liberador de serotonina fenfluramina no lo hacen. En monos rhesus, el orden de potencia para producir una respuesta adecuada a la cocaína en un ensayo de discriminación de drogas es PAL-353 > PAL-314 > PAL-287 > fenfluramina.[2]

Autoadministración

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La variante naftilisopropilamina actúa como un agente liberador no neurotóxico[3]​ de serotonina, noradrenalina y dopamina, con valores de EC50 de 3,4 nM, 11,1 nM y 12,6 nM, respectivamente.[4]​ También tiene afinidad por los receptores 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C (valores de CE 50 = 466 nM, 40 nM y 2,3 nM, respectivamente),[1]​ y actúa como un agonista completo en 5-HT2B y como agonista parcial en 5-HT2C, mientras que su afinidad por 5-HT2A es probablemente demasiado baja para ser de importancia.[1]

Una observación importante es que en los estudios de comportamiento, los roedores se autoadministrarían constantemente agentes liberadores selectivos de norepinefrina y dopamina, como la d-anfetamina, pero los compuestos que también liberan serotonina, como la naftilisopropilamina, no se autoadministrarían.[3]​ Además de los efectos (agudos) de las drogas sobre la autoadministración, toda la evidencia disponible sugiere que la activación locomotora causada por la mayoría de los liberadores de dopamina también se amortigua cuando las drogas también causan liberación serotoninérgica.[5]​ De hecho, PAL-287 no provoca ninguna activación locomotora (aunque es cierto que las pruebas se realizaron solo después de una dosificación aguda).

Cocaína

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En estudios con animales, se demostró que la naftilisopropilamina es uno de los liberadores de monoaminas que reduce la autoadministración de cocaína, aislando las cualidades deseables de la estimulación de dopamina mientras eliminan los efectos estimulantes de refuerzo.[6]​ Pero la naftilisopropilamina produce efectos estimulantes relativamente débiles cuando se administra sola, siendo mucho menos estimulante en comparación a la d-anfetamina.[3][7][8]​ Se contiúa investigando en primates en busca de evidencias de un sustituto útil para tratar la adicción a las drogas en humanos.[9]

Efectos adversos

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La alta afinidad de PAL-287 por los receptores 5-HT2C indica que funciona como un anorectante confiable y se estaba considerando para esta indicación (es decir, pérdida de peso). Sin embargo, en última instancia, surgieron algunas preocupaciones sobre la afinidad de los compuestos por los receptores 5HT2B, ya que algunos de los efectos secundarios más graves del fenfluramina, un fármaco para perder peso que libera serotonina, estaban relacionados con la activación de este receptor.[10]​ Aparentemente, será necesario realizar más investigaciones para evaluar si PAL-287 provoca la activación de los receptores 5HT 2A y 5HT 2B in vivo. Sin embargo, según los autores, incluso el fármaco MDMA, relativamente seguro, provoca enfermedades cardíacas,[11]​ y la incidencia de la fenfluramina que se informó no fue tan grande, a pesar de que la evidencia presentada era indiscutible.[10]​ Por lo tanto, es relativamente más probable que cualquiera de los efectos secundarios más graves del uso de PAL-287 solo ocurra en casos de sobredosis, y no cuando se usa una cantidad clínicamente responsable del medicamento.

Referencias

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  1. a b c Rothman RB, Blough BE, Baumann MH (January 2007). «Dual dopamine/serotonin releasers as potential medications for stimulant and alcohol addictions». The AAPS Journal 9 (1): E1-10. PMC 2751297. PMID 17408232. doi:10.1208/aapsj0901001. 
  2. a b Baumann, Michael H.; Clark, Robert D.; Woolverton, William L.; Wee, Sunmee; Blough, Bruce E.; Rothman, Richard B. (12 de enero de 2011). «In Vivo Effects of Amphetamine Analogs Reveal Evidence for Serotonergic Inhibition of Mesolimbic Dopamine Transmission in the Rat». Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 337 (1): 218-225. ISSN 0022-3565. doi:10.1124/jpet.110.176271. Consultado el 17 de mayo de 2023. 
  3. a b c Rothman RB, Blough BE, Woolverton WL, Anderson KG, Negus SS, Mello NK, Roth BL, Baumann MH (June 2005). «Development of a rationally designed, low abuse potential, biogenic amine releaser that suppresses cocaine self-administration». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 313 (3): 1361-9. PMID 15761112. doi:10.1124/jpet.104.082503. 
  4. Wee S, Anderson KG, Baumann MH, Rothman RB, Blough BE, Woolverton WL (May 2005). «Relationship between the serotonergic activity and reinforcing effects of a series of amphetamine analogs». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 313 (2): 848-54. PMID 15677348. doi:10.1124/jpet.104.080101. 
  5. Rothman RB, Baumann MH (August 2006). «Balance between dopamine and serotonin release modulates behavioral effects of amphetamine-type drugs». Annals of the New York Academy of Sciences 1074 (1): 245-60. Bibcode:2006NYASA1074..245R. PMID 17105921. doi:10.1196/annals.1369.064. 
  6. Fox, Helen; Sinha, Rajita (2014). The Role of Guanfacine as a Therapeutic Agent to Address Stress-Related Pathophysiology in Cocaine-Dependent Individuals. Elsevier. pp. 217-265. Consultado el 17 de mayo de 2023. 
  7. Mehes G (1952). «[On the pharmacological effects of 1-(alpha-naphthyl)-, and 1-(beta-naphthyl)-2-aminopropane; a contribution on the problem of chemical structure and effect]». Acta Physiologica Academiae Scientiarum Hungaricae 3 (1): 137-51. PMID 13050439. 
  8. Glennon RA, Young R, Hauck AE, McKenney JD (December 1984). «Structure-activity studies on amphetamine analogs using drug discrimination methodology». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 21 (6): 895-901. PMID 6522418. doi:10.1016/S0091-3057(84)80071-4. 
  9. Negus SS, Mello NK, Blough BE, Baumann MH, Rothman RB (February 2007). «Monoamine releasers with varying selectivity for dopamine/norepinephrine versus serotonin release as candidate "agonist" medications for cocaine dependence: studies in assays of cocaine discrimination and cocaine self-administration in rhesus monkeys». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 320 (2): 627-36. PMID 17071819. doi:10.1124/jpet.106.107383. 
  10. a b Rothman RB, Baumann MH (May 2009). «Serotonergic drugs and valvular heart disease». Expert Opinion on Drug Safety 8 (3): 317-29. PMC 2695569. PMID 19505264. doi:10.1517/14740330902931524. 
  11. Baumann MH, Rothman RB (2009). «Neural and cardiac toxicities associated with 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)». International Review of Neurobiology 88: 257-96. ISBN 978-0-12-374504-0. PMC 3153986. PMID 19897081. doi:10.1016/S0074-7742(09)88010-0.